2022年6月10日，北京大学基础医学院病理学系/北京大学第三医院病理科的田新霞教授团队，在Science Advances上发表题为The risk variant rs11836367 contributes to breast cancer onset and metastasis by attenuating Wnt signaling via regulating NTN4 expression 的研究论文，揭示了一个与乳腺癌相关的新的功能性位点rs11836367，通过远端调控NTN4基因的表达，影响乳腺癌发生发展的机制。研究团队对此前所报道的乳腺癌易感GWAS位点rs17356907进行了精细分型（Fine-mapping）和实验验证，发现了一个与其高度连锁的新功能位点rs11836367。研究显示，rs11836367位于NTN4基因下游非编码区域的一个增强子中，并且相较于rs11836367-C主要等位基因，rs11836367-T次要等位基因可增加远端NTN4基因的表达并降低乳腺癌风险（OR = 0.92）。进一步研究发现，rs11836367位于GATA3转录因子结合基序中，rs11836367-T等位基因与GATA3结合能力更强，并能提高增强子活性。为了阐明rs11836367调控的靶基因NTN4对乳腺癌发生发展的影响及机制，该课题组成员利用Ntn4基因敲除小鼠和乳腺癌自发成瘤模型（MMTV-PyMT），以及内源性条件过表达及敲低NTN4的人乳腺癌细胞系进行了深入研究。研究人员发现Ntn4能够抑制小鼠乳腺癌发生以及转移，并且NTN4能抑制人乳腺癌细胞系的迁移和干性等肿瘤相关生物学行为。机制探索显示，NTN4可通过其N端的Laminin_N结构域与细胞外的Wnt配体结合，抑制乳腺癌细胞中Wnt信号通路的活性，继而发挥抑癌作用。乳腺癌易感位点rs11836367–靶基因NTN4–乳腺癌发生发展之间的生物学联系及机制综上所述，该论文揭示了乳腺癌易感位点rs11836367–靶基因NTN4–乳腺癌发生发展之间的生物学联系及机制，不仅为乳腺癌风险评估提供了一个可靠的易感位点，也为乳腺癌预防和治疗提供了新的靶基因。北京大学基础医学院田新霞教授为该论文的通讯作者。北京大学基础医学院博士生杨晗（目前为加州大学旧金山分校博士后）为论文的第一作者。该研究工作得到了加州大学旧金山分校沈音（Yin Shen）教授、Elad Ziv教授、北京大学基础医学院方伟岗教授、张宏权教授以及北京大学肿瘤医院解云涛教授的大力支持。https://science.org/doi/10.1126/sciadv.abn3509
